04-02-2009
Σωτήρης Γιουρούκος
Παιδονευρολόγος
Υφηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών
Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία»
Ιατρείο: Ελπίδος 10, Αθήνα 10434. Τηλ 210.8229668
Η νευρινωμάτωση τύπου 1 ( ΝF-1 ) ή νόσος Recklinghausen είναι το συχνότερο από τα νευροδερματικά νοσήματα, με συχνότητα 1:3000 γεννήσεις 1. Η νόσος χαρακτηρίζεται κατά κύριο λόγο από δερματικές υπερχρωμικές κηλίδες και πολλαπλούς όγκους που προέρχονται από το κεντρικό και το περιφερικό νευρικό σύστημα. Κληρονομείται με τον επικρατούντα σωματικό χαρακτήρα, οι μισές όμως περιπτώσεις αφορούν νέες μεταλλάξεις10. Οι εκδηλώσεις της νευρινωμάτωσης οφείλονται σε μετάλλαξη ή έλλειμμα στο γονίδιο της νόσου που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17 και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη «νευρινωμίνη» (neurofibromin) η οποία φαίνεται ότι έχει ογκοκατασταλτική δράση. Έχουν περιγραφεί περισσότερες από 300 μεταλλάξεις. Βαρύτερη κλινική προβολή παρατηρείται στους ασθενείς με πλήρη έλλειψη το γονιδίου 1,10,12.
Προγεννητική διάγνωση είναι σχετικά ευχερής σε οικογένειες με πολλούς πάσχοντες. Αντίθετα, σε ασθενείς που δεν έχουν συγγενείς με τη νόσο, προγεννητικός έλεγχος του εμβρύου είναι δυνατός μόνο εάν έχει καθοριστεί η μετάλλαξη που φέρει ο πάσχων 1.
Περιγράφονται και σποραδικές περιπτώσεις «εντοπισμένης» μορφής νευρινωμάτωσης με καφεγαλακτόχροες κηλίδες σε περιορισμένη δερματική έκταση (συνήθως στη κατανομή κάποιων νευροτομίων) και χωρίς συμμετοχή του νευρικού συστήματος. Πιστεύεται ότι πρόκειται για περιπτώσεις μωσαϊκού στις οποίες η μετάλλαξη έγινε μετά τη σύλληψη. Τέλος έχουν αναφερθεί οικογένειες που εμφανίζουν πολλές καφεγαλακτόχροες κηλίδες χωρίς άλλες εκδηλώσεις 10,11.
Δερματικές εκδηλώσεις. Οι καφεγαλακτόχροες ( café-au-lait ) κηλίδες του δέρματος αποτελούν τη χαρακτηριστική δερματική εκδήλωση της νευρινωμάτωσης τύπου 1. Είναι πολλαπλές, τουλάχιστον 6, και εντοπίζονται κυρίως στον κορμό (εικόνα 1). Με την πρόοδο της ηλικίας συνήθως αυξάνουν σε αριθμό και μέγεθος. Φακίδες στις μασχαλιαίες και τις βουβωνικές χώρες είναι επίσης συχνό δερματικό εύρημα, αποτελούν μάλιστα διαγνωστικό κριτήριο της νόσου 4.
Νευρινώματα. Τα νευρινώματα συνήθως είναι υποδόρια και εξορμώνται από τα περιφερικά νεύρα. Στους περισσότερους ασθενείς γίνονται εμφανή μετά την εφηβεία (εικόνα 2). Προοδευτικά αυξάνουν σε μέγεθος και σε ενηλίκους είναι δυνατόν να φθάσουν σε αριθμό αρκετών εκατοντάδων, ενώ το μέγεθος τους να ποικίλει από λίγα mmσε πολλά cm. Τα πλεγματώδη νευρινώματα εντοπίζονται συνήθως βαθύτερα και είναι δυνατόν να προκαλούν διάβρωση παρακειμένων οστών ή και άλγος (εικόνα 3). Πλεγματώδη νευρινώματα παρατηρούνται σε ποσοστό 25% των ασθενών, όμως τα ευμεγέθη αφορούν μόνο το 5% των περιπτώσεων. Λόγω του μεγέθους τους τα νευρινώματα είναι δυνατόν να προκαλούν πιεστικά φαινόμενα, ενώ η ολική εξαίρεσή τους, μερικές φορές, είναι δυσχερής 4,10.
Οφθαλμοί. Τα οζίδια Lisch βρίσκονται, μετά την ηλικία των 5 χρόνων, στην ίριδα των περισσοτέρων ασθενών με νευρινωμάτωση τύπου 1. Για την αναζήτησή τους απαιτείται εξέταση με σχισμοειδή λυχνία καθώς συνήθως δεν είναι ορατά με γυμνό οφθαλμό 4,10.
Νευρικό σύστημα. Η συμμετοχή του εγκεφάλου στη νόσο είναι συχνή. Μεγαλεγκεφαλία, διαταραχές μετανάστευσης νευρώνων, στένωση του υδραγωγού αλλά και νεοπλασίες δεν είναι ασυνήθεις 10. Ποσοστό 5% εμφανίζει επιληψία, ενώ μαθησιακές δυσκολίες, με ή χωρίς ελλειμματική προσοχή, παρατηρούνται στο 45% των παιδιών. Το νοητικό πηλίκο είναι ελαφρά χαμηλότερο του συνήθους (μέση τιμή 93), όμως περιπτώσεις με αξιόλογη νοητική υστέρηση είναι πολύ σπάνιες 4,10,12. Στην απεικόνιση του εγκεφάλου με μαγνητικό συντονισμό (ιδιαίτερα στην ακολουθία Τ2) σε ποσοστό μεγαλύτερο του 90% των ασθενών, εμφανίζονται περιοχές παθολογικού σήματος στα βασικά γάγγλια, την έσω κάψα, την παρεγκεφαλίδα και το στέλεχος (εικόνα 7). Τα ευρήματα αυτά δεν απεικονίζονται στην αξονική υπολογιστική τομογραφία και ονομάζονται UBO (Unidentified Bright Objects – αγνώστου ταυτότητας φωτεινά αντικείμενα) ή NBO ( Neurofibromatosis Bright Objects ). Δεν ενισχύονται μετά τη χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας και δεν εμφανίζουν χωροκατακτητικές ιδιότητες (εικόνα 4). Πιστεύεται ότι πρόκειται για αμαρτώματα ή πιθανότερα για περιοχές με παθολογική σύσταση της μυελίνης 4,5,6,10. Έχει υποστηριχθεί ότι ανεύρεση μεγάλου αριθμού UBOsσυνδυάζεται με μαθησιακές δυσκολίες, όμως η παρατήρηση αυτή δεν φαίνεται να ισχύει σε όλες τις περιπτώσεις. Ενδιαφέρον είναι ότι οι περιοχές αυτές παθολογικού σήματος στην μαγνητική τομογραφία, τείνουν να εξαφανισθούν μετά την ενηλικίωση 6.
Αγγεία. Μικρό ποσοστό ασθενών εμφανίζει αρτηριακές δυσπλασίες (στενώσεις, ανευρύσματα κλπ) ιδίως στις καρωτίδες και των νεφρικές αρτηρίες. Αρτηριακή υπέρταση είναι συνήθης στους ασθενείς με στένωση νεφρικής αρτηρίας 11.
Οστά. Οι σκελετικές αλλοιώσεις περιλαμβάνουν ετερόπλευρη δυσπλασία του σφηνοειδούς οστού, σκολίωση (ποσοστό 6%) λόγω δυσπλασίας των σπονδυλικών σωμάτων καθώς και κύρτωση ή και ψευδάρθρωση της κνήμης σε ποσοστό 4% των ασθενών (εικόνα 5). Ανεύρεση σκολίωσης με ή χωρίς κύφωση προ της ηλικίας των 10 χρόνων συνήθως έχει βαρύτερη πρόγνωση. Συχνά οι πάσχοντες έχουν χαμηλό ανάστημα 4,10.
Νεοπλασίες. ΟΙ ασθενείς με νευρινωμάτωση έχουν ισοβίως μεγαλύτερες πιθανότητες να αναπτύξουν καλοήθεις ή κακοήθεις νεοπλασίες 7. Γλοίωμα του οπτικού νεύρου παρατηρείται σε ποσοστό 15% περίπου, με μέση ηλικία διάγνωσης τα 4 – 5 χρόνια (εικόνα 6). Πρόκειται για νεόπλασμα εξαιρετικά βραδείας εξελίξεως που δίνει κλινικά συμπτώματα μόνο στο 1/3 των περιπτώσεων. Πιστεύεται ότι, αν δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι επηρεάζει σημαντικά την οπτική λειτουργία, είναι προτιμότερο να αντιμετωπίζεται συντηρητικά 1,9.
Ποσοστό 1-3% θα εμφανίσει νεόπλασμα του εγκεφάλου όπως γλοίωμα στελέχους ή αστροκύττωμα (εικόνα 7)1,13. Κακοήθη νεοπλάσματα των ελύτρων των περιφερικών νεύρων και νευροσαρκώματα δεν είναι σπάνια 3,4. Μερικές κακοήθεις νεοπλασίες εξορμώνται από μεγάλα πλεγματώδη νευρινώματα ή εκτεταμένες βλάβες περιφερικών νεύρων. Ραγδαία αύξηση του μεγέθους ενός νευρινώματος δυνατόν να υποκρύπτει κακοήθη εξαλλαγή (εικόνα 8). Όγκοι του λεπτού εντέρου ή φαιοχρωμοκυττώματα εμφανίζονται με μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς με νευρινωμάτωση 8,11,14.
ʼλλες εκδηλώσεις. Οι ασθενείς με νευρινωμάτωση συχνά έχουν μακροκεφαλία, ενώ το μήκος σώματος είναι συνήθως κάτω του μέσου όρου. Δυσπλασία Chiari τύπου 1 παρουσιάζεται συχνότερα σε σχέση με τον κοινό πληθυσμό. Οι ασθενείς με τη νόσο έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν αρτηριακή υπέρταση και η μέτρηση της πιέσεώς τους δεν πρέπει να παραλείπεται 2,10.
Διάγνωση. Η νευρινωμάτωση τύπου 1 εμφανίζει μεγάλη κλινική ετερογένεια, με τους περισσότερους ασθενείς να έχουν πολύ ήπιες εκδηλώσεις, Για τη διάγνωσή της χρησιμοποιούνται διαγνωστικά κριτήρια (Πίνακας 1). Με τη χρήση των κριτηρίων είναι δυνατόν να τεθεί διάγνωση στην ηλικία των 6 χρόνων στο 94% των περιπτώσεων 8,10,11. Αν και η διάγνωση είναι σχετικά εύκολη, υπάρχουν αμφισβητήσεις όσον αφορά τον ορθότερο τρόπο διερεύνησης και παρακολούθησης των ασθενών 2,10. Υποστηρίζεται από πολλούς ότι πρέπει όλοι οι ασθενείς να υποστούν μια τουλάχιστον απεικόνιση του εγκεφάλου με μαγνητικό συντονισμό (ιδίως τα πρώτα χρόνια ζωής) για τον αποκλεισμό κυρίως γλοιώματος του οπτικού νεύρου αλλά και στενώσεως του υδραγωγού ή άλλων εγκεφαλικών βλαβών. Απεικόνιση του εγκεφάλου κρίνεται απαραίτητη εάν παρατηρηθεί αλλαγή στα ευρήματα της νευρολογικής εξέτασης, κεφαλαλγία, ραγδαία αύξηση της περιμέτρου κεφαλής, επιληψία ή διαταραχές της όρασης 2. Είναι πάντως γενικά αποδεκτό ότι οι ασθενείς πρέπει να έχουν τακτική κλινική επανεκτίμηση ανά έτος, για την καταγραφή νέων εκδηλώσεων της νόσου, μέτρηση της αρτηριακής πιέσεως, παρακολούθηση των σωματομετρικών, οφθαλμολογική εξέταση κλπ. Δεν πρέπει να διαφεύγει το γεγονός ότι οι ασθενείς εμφανίζουν ελαφρά αυξημένη πιθανότητα να αναπτύξουν κακοήθεις νεοπλασίες 2,7,10,13.
Νευρινωμάτωση τύπου 2. Η νευρινωμάτωση τύπου 1 πρέπει να διακρίνεται από την νευρινωμάτωση τύπου 2 (NF-2) η οποία είναι διαφορετικό νόσημα και δεν χαρακτηρίζεται από δερματικές βλάβες αλλά από μηνιγγιώματα και ακουστικά νευρινώματα (συχνά αμφοτερόπλευρα) 10,11. Είναι πολύ σπανιότερη από την νευρινωμάτωση τύπου 1 (μία περίπτωση σε 50.000 γεννήσεις). Μερικοί αναφέρουν το νόσημα σαν «κεντρική» νευρινωμάτωση, υποστηρίζεται μάλιστα ότι το καλύτερο όνομα για το νόσημα θα ήταν σβαννωμάτωση και όχι νευρινωμάτωση τύπου 2. Τα ακουστικά νευρινώματα συνήθως αναπτύσσονται μετά την εφηβεία και για το λόγο αυτό η νόσος είναι εξαιρετικά σπάνια στα παιδιά. Τα διαγνωστικά κριτήρια της NF-2 παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Η νόσος κληρονομείται με τον επικρατούντα τύπο και το γονίδιο της βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22 2,10.
Πρόγνωση. Υπολογίζεται ότι το 60% των ασθενών με νευρινωμάτωση τύπου 1 έχουν ήπιες, δερματικές κυρίως, εκδηλώσεις της νόσου, πολλοί μάλιστα δεν γνωρίζουν ότι πάσχουν. Ποσοστό 40% θα εμφανίσει κατά τη διάρκεια της ζωής, προβλήματα υγείας που σχετίζονται με τη νόσο. Στις μισές περιπτώσεις (20% του συνόλου) τα προβλήματα είναι σοβαρά και οδηγούν σε αναπηρία ή και θάνατο. Λόγω της αυξημένης πιθανότητας ανάπτυξης νεοπλασιών οι ασθενείς πρέπει να επανεξετάζονται περιοδικά 2,10,12.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1.
Arun C & Gutmann D, Recent advances in NF1, Curr. Opin. Neurol. 17,101-105 (2004)
2.
Committee on Genetics. Health supervision for children with neurofibromatosis, Pediatrics 96, 368-272 (1995)
3.
Evans D et al., Malignant peripheral nerve sheath tumors in NF1, J. Med. Genet. 39, 311-314 (2002)
4.
Friedman JM. Neurofibromatosis 1: clinical manifestations and diagnostic criteria, J. Child. Neurol. 17, 548-554 (2002)
5.
Griggiths P et al., NBOs in children with Neurofibromatosis type 1: A proliferative potential? Pediatrics 104, e49 (1999)
6.
Hyman B et al., Natural history of cognitive defects and their relationship to MRI T2-hyperinensities in NF1, Neurology 60,1139-1145 (2003)
7.
Korf BR. Malignancies in neurofibromatosis type 1. Oncologist 5, 477-85 (2000)
8.
Levy A et al. Gastrointestinal stromal tumors in patients with NF1, Am. J. Roentgenol. 183,1629-1636 (2004)
9.
Listernick R et al. Late onset optic pathway tumors in children with NF1. Neurology 65, 1944 -1946 (2004)
10.
North K. Neurofibromatosis Type 1 in Childhood. Mac Keith Press, London (1997)
11.
Riccardi V. Neurofibromatosis. Phenotype, natural history and pathogenesis 2nd Edition, John Hopkins University Press (1992)
12.
Roach E. Neurocutaneous Syndromes. Pediatr. Clin. North Am. 39, 591-620 (1992)
13.
Rosser T & Packer R. Intracranial neoplasms in children with neurofibromatosis 1. J. Child Neurol. 17, 630-637 (2002)
14.
Zacharia T et al. MR imaging of abdominopelvic involvement in NF 1: a review of 43 patients. Ped. Radiol. 35, 317-322 (2005)
Πίνακας 1. Διαγνωστικά κριτήρια νευρινωμάτωσης τύπου 1
(απαιτούνται τουλάχιστον 2 )
Καφεγαλακτόχροες κηλίδες (6 τουλάχιστο , >5mm παιδιά, >15mm ενήλικοι)
Φακίδες στις μασχάλες ή βουβώνες
Γλοίωμα οπτικού νεύρου
Νευρινώματα ( 2 τουλάχιστο ή 1 πλεγματώδες)
Οζίδια Lisch ( 2 τουλάχιστο )
Οστικές βλάβες ( δυσπλασία σφηνοειδούς, ψευδάρθρωση κλπ)
Πάσχων συγγενής 1ου βαθμού
Πίνακας 2. Διαγνωστικά κριτήρια νευρινωμάτωσης τύπου 2
ΑΜΦΟΤΕΡΟΠΛΕΥΡΑ ΑΚΟΥΣΤΙΚΑ ΝΕΥΡΙΝΩΜΑΤΑ
ή
Ακουστικό νευρίνωμα + πάσχων συγγενής 1ου βαθμού
ή
Πάσχων συγγενής 1ου βαθμού + 2 από τα ακόλουθα: νευρίνωμα, μηνιγγίωμα, σβάννωμα, γλοίωμα, καταρράκτης
