24-03-2011
ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΑXIΛ. ΚΑΡΥΔΗΣ
ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΣ – ΛΟΙΜΩΞΙΟΛΟΓΟΣ
Κέας 30-32, Πλ. Κολιάτσου, 11255 Αθήνα
Τηλ: 210 2230762, Fax: 210 2235906
Kινητό τηλ: 6932 427 917
E-mail: KKarydis@otenet.gr
Εισήγηση στο 8ο Σεμινάριο Παιδιατρικών Λοιμώξεων (Θεσσαλονίκη)
Χρήση αντιμικροβιακών και βακτηριακή αντοχή: Πού βαδίζουμε;
Κωνσταντίνος Καρύδης
Παιδίατρος – Λοιμωξιολόγος
Τα βακτήρια είναι μικροί (0,6-4μm) μονοκύτταροι οργανισμοί. Τα 3×1012 βακτήρια έχουν βάρος 1gr. Υπό ιδεώδεις συνθήκες ένα βακτήριο μπορεί να διαιρεθεί 2-3 φορές ανά ώρα. Αυτό σημαίνει ότι θεωρητικά σε μία μέρα μπορούν να παραχθούν 300gr. βακτηριακής μάζας μόνο από ένα βακτήριο.
Τα βακτήρια αντιδρούν γρήγορα στις αλλαγές του περιβάλλοντος και προφανώς είναι οι πρώτοι οργανισμοί που υπάρχουν στη γη εδώ και 3,5 δισεκατομμύρια χρόνια. Αν και τα βακτήρια δεν εξελίχθηκαν σε πολυκύτταρους οργανισμούς, εντούτοις έχουν σημαντικές ιδιότητες, όπως π.χ. την μεταξύ τους «επικοινωνία» με τη χρήση των φερομονών, κάτι που διαπιστώθηκε μόλις τα τελευταία 10 χρόνια. Χρησιμοποιώντας παράγωγα χαμηλού μοριακού βάρους κατορθώνουν να «γνωρίζουν» την πυκνότητά τους και να «αποφασίζουν» εάν θα ενεργοποιηθούν ή όχι τα προγράμματά τους για: (1) σύζευξη με πλασμίδια, (2) ελάττωση ή αύξηση της παραγωγής τους, (3) έκφραση της επιθετικότητάς τους με χρήση γονιδιακού υλικού κλπ.
Οι κύριοι παράγοντες που είναι υπεύθυνοι για την εμφάνιση και εξάπλωση μίας βακτηριακής λοίμωξης όπως: συνάντηση με τον ξενιστή, προσκόλληση στα κύτταρά του, τοπική εξάπλωση ή διείσδυση, καταστροφή κυττάρων και ιστών του ξενιστή κλπ. μπορούν να αναλυθούν καλύτερα μετά από προσεκτική μελέτη της σχέσης μικροοργανισμού και ξενιστή. Οι μοριακές τεχνικές μας έμαθαν πάρα πολλά για τη μικροβιακή παθογένεση. Η περαιτέρω αναγνώριση των σχέσεων ξενιστή και παθογόνου θα μας βοηθήσουν να βρούμε μελλοντικά ικανοποιητικές απαντήσεις σε δύο σημαντικά ερωτήματα: Πώς θα απαλλαγούμε από τη λοίμωξη και το αίτιό της; Πώς θα ελαχιστοποιήσουμε τις επιπτώσεις της στο ανθρώπινο σώμα;
Στις αναπτυγμένες περιοχές του πλανήτη η πλειονότητα των λοιμώξεων στον άνθρωπο προκαλείται σήμερα από παθογόνα που ανήκουν στη δική του φυσιολογική χλωρίδα. Οι λοιμώξεις που προκαλούνται από εξωγενείς μικροοργανισμούς ελαττώθηκαν τον περασμένο αιώνα, ενώ δημιουργούν ακόμα πολλά προβλήματα στους ανθρώπους που ζουν στις φτωχότερες περιοχές της γης.
Η κατανόηση των θεμάτων που αφορούν την ενδογενή μικροχλωρίδα του ανθρώπου, πιστεύεται σήμερα ότι είναι μεγάλης σημασίας, γιατί βοηθάει τους κλινικούς στη βελτιστοποίηση της παρεχόμενης φροντίδας προς τους ασθενείς τους.
Η εξοικείωση με την έννοια και τα μικρόβια της ενδογενούς χλωρίδας μπορεί να οδηγήσει στην:
(1) ορθότερη αξιολόγηση των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών (π.χ. απομόνωση διφθεροειδών σε καλλιέργεια αίματος).
(2) χορήγηση ή όχι αντιμικροβιακής αγωγής (π.χ. η απομόνωση Πνευμονιόκοκκου από φάρυγγα παιδιού με φαρυγγίτιδα δεν δικαιολογεί τη χορήγηση αντιβιοτικού, εάν κάποιος γνωρίζει ότι το μικρόβιο αυτό είναι μέρος του ρινοφαρυγγικού μικροβιακού περιβάλλοντος και σπανιότατο αίτιο φαρυγγίτιδας).
(3) ορθολογικότερη συνταγογράφηση ευρέος φάσματος αντιμικροβιακών παραγόντων, η πλειονότητα των οποίων συνήθως επηρεάζει την ενδογενή χλωρίδα που αποτελεί μέρος του αμυντικού συστήματος του ξενιστή.
Για όλους αυτούς τους λόγους αξίζει να γνωρίζει – ειδικά η/ο παιδίατρος – τα εξής, για την ενδογενή μικροχλωρίδα:
(1) Το έμβρυο είναι στείρο μικροβίων.
(2) Αμέσως μετά τη γέννηση δημιουργείται η ενδογενής μικροχλωρίδα του ανθρώπου που φέρει 1014 βακτήρια. Αυτό σημαίνει αντιστοίχιση 10 βακτηρίων/1 ευκαρυωτικό κύτταρο.
(3) Ο άνθρωπος φιλοξενεί 150 είδη ιών, μυκήτων, πρωτοζώων και σκωλήκων.
(4) Η φυσιολογική χλωρίδα βρίσκεται σε οποιοδήποτε μέρος του σώματος που έρχεται σε επαφή με το εξωτερικό περιβάλλον.
(5) Το γαστρεντερικό σύστημα του νεογέννητου αποικίζεται γρήγορα. Το δωδέκατο μήνα της ζωής η χλωρίδα είναι τύπου ενηλίκου και (α) περιέχει 1012βακτήρια / 1gr. κοπράνων, (β) έχει σχέση αναεροβίων / αεροβίων=1000/1.
Αν και η ανακάλυψη αποτελεσματικών παραγόντων για την πρόληψη και θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από βακτήρια και άλλους παθογόνους μικροοργανισμούς είναι από τα πιο σημαντικά επιτεύγματα της σύγχρονης ιατρικής, η χρήση τέτοιων παραγόντων δεν είναι κατάκτηση της εποχής μας. Η εφαρμογή ουσιών με αντιλοιμώδεις ιδιότητες εφαρμόσθηκαν επί χιλιάδες χρόνια. Είναι γνωστές οι μέθοδοι στην αρχαία Κίνα, όπως και του Ιπποκράτη, ο οποίος χρησιμοποιούσε κρασί, σμύρνα και ανόργανα άλατα στα τραύματα.
Μέχρι την ανακάλυψη της μικροβιολογικής βάσης των λοιμώξεων στον 19ο αιώνα, η θεραπεία των λοιμώξεων παρέμενε εμπειρική. Τα βαρέα μέταλλα, όπως το αρσενικό και το βισμούθιο, αξιοποιήθηκαν θεραπευτικά για την αντιμετώπιση ορισμένων λοιμώξεων, όπως η σύφιλη στη δεκαετία του 1900. Θεμελιωτής της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας υπήρξε ο Paul Ehrlich. Η μοντέρνα εποχή της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας άρχισε μετά την κλινική εφαρμογή των σουλφοναμιδών, το 1936. Στη δεκαετία του 1940 ακολούθησε η εφαρμογή της πενικιλλίνης και της στρεπτομυκίνης. Τη στρεπτομυκίνη, το πρώτο φάρμακο κατά της φυματίωσης, ανακάλυψε ο Selman Abraham Waksman, ο οποίος καθιέρωσε τον όρο «Αντιβιοτικά», το έτος 1942. Μετά το 1950 διανύθηκε η χρυσή περίοδος της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας.
Σήμερα είμαστε στην ‘Μετά τα αντιβιοτικά εποχή’, όπως την όρισε και ο J-C Pechère στο πρόσφατο Μεσογειακό Συνέδριο Χημειοθεραπείας. Όχι μόνο νέες ομάδες αντιβιοτικών δεν προβλέπεται να υπάρξουν τα επόμενα χρόνια, αλλά και η αντοχή των βακτηρίων στα αντιβιοτικά έχει αυξηθεί κατά πολύ. Τα θέματα αυτά αφορούν παιδιά και ενήλικες.
Ας δούμε κατ’ αρχήν ιστορικά το θέμα της βακτηριακής αντοχής. Τα βακτήρια του εδάφους ανέπτυξαν μηχανισμούς αντοχής στα αντιβιοτικά πριν από εκατομμύρια χρόνια. Έτσι προστάτευσαν την οντότητά τους από άλλους μικροοργανισμούς – παραγωγούς αντιβιοτικών και από τα δικά τους αντιμικροβιακά προϊόντα. Το μήνυμα, λοιπόν, είναι, ότι η αντοχή προϋπήρξε της ανακαλύψεως των αντιβιοτικών από τον άνθρωπο!
Σήμερα γνωρίζουμε ότι η αντοχή στους αντιμικροβιακούς παράγοντες αναπτύσσεται με τρεις κυτταρικούς μηχανισμούς. Συγκεκριμένα υπάρχουν γονίδια που:
(1) κωδικοποιούν ένζυμα, τα οποία τροποποιούν ή αχρηστεύουν τα αντιβοτικά.
(2) τροποποιούν τους μοριακούς στόχους των αντιβιοτικών
(3) κωδικοποιούν αλλαγές στα κανάλια του κυτταρικού τοιχώματος ή αναπτύσσουν μηχανισμούς αντλιών.
Σε μερικούς μικροοργανισμούς μπορούν να συνυπάρχουν περισσότεροι του ενός μηχανισμοί αντοχής. Τα γονίδια της αντοχής μπορεί να έχουν σχέση, είτε με το βακτηριακό χρωμόσωμα, είτε με εξωχρωμοσωματιακό DNA.
Επίσης γνωρίζουμε ότι η βακτηριακή αντοχή μπορεί να αναπτυχθεί με τη χρήση:
(1) πλασμιδίων (plasmids).
(2) μεταθετών στοιχείων (transposons).
(3) ιντεγκρονίων ή κασσετών γονιδίων (integrons).
Η ανάλυση των εννοιών αυτών ξεφεύγει από τα χρονικά όρια αυτής της εισήγησης. Σημασία έχει να καταλάβουμε το μήνυμα ότι η αντοχή ενός μικροοργανισμού σ’ ένα ή περισσότερα αντιβιοτικά, είναι δυνατόν να μεταβιβαστεί σε άλλους μικροοργανισμούς που είναι αρχικά ευαίσθητοι, με αποτέλεσμα οι τελευταίοι να καθίστανται ανθεκτικοί.
«Το φαινόμενο της αντοχής δεν είναι ένα καινούριο σενάριο», έγραψε ο Robert Moellering παλαιότερα. Πανθομολογουμένως έχει συσχετισθεί με τη χρήση και κυρίως την κατάχρηση των αντιβιοτικών. Η δυναμική της κακής χρήσης ή κατάχρησης των αντιβιοτικών έχει αναγνωρισθεί αμέσως μετά την κλινική εφαρμογή τους στη δεκαετία του 1940. Η εισαγωγή νέων αντιβιοτικών κατά τη διάρκεια της επόμενης δεκαετίας αύξησε την ανορθόδοξη χρήση τους. Μελέτες δείχνουν ότι τουλάχιστον το 1/3 των νοσηλευόμενων ασθενών λαμβάνουν αντιμικροβιακή θεραπεία. Περίπου 50% αυτής της χρήσης είναι περιττή ή αλλιώς: μη ορθολογική. Αυτά τα προβλήματα συνεχίζονται μέχρι σήμερα. Οι δαπάνες για αντιβιοτικά μπορεί να φθάνουν το 30-35% του συνολικού κόστους για φάρμακα σ’ ένα νοσοκομείο. Μεταξύ των συνεπειών της αντιμικροβιακής θεραπείας καταγράφονται:
(1) οι ανεπιθύμητες ενέργειες.
(2) η εμφάνιση ανθεκτικών βακτηρίων.
(3) οι δευτερογενείς λοιμώξεις.
(4) το αυξανόμενο κόστος.
Βέβαια δεν πρέπει να λησμονούμε την πολύ μεγάλη και περιττή κατανάλωση αντιβιοτικών στην κτηνοτροφία, ιχθυοκαλλιέργειες κτλ. όπου τα αντιβιοτικά χρησιμοποιούνται ως επιταχυντές της ανάπτυξης.
Στο ερώτημα εάν υπάρχει πραγματική συσχέτιση υπερκατανάλωσης αντιβιοτικών και ανάπτυξης αντοχής, φαίνεται ότι δεν υφίσταται καμία αμφισβήτηση. Το γεγονός αυτό έχει αποδειχθεί από τεκμηριωμένες μελέτες, όπου έχει διαπιστωθεί ότι:
(1) Υψηλότερα ποσοστά απομόνωσης ανθεκτικών βακτηρίων περιγράφονται στις νοσοκομειακές λοιμώξεις, συγκριτικά με τις εξωνοσοκομειακές.
(2) Συνήθως προηγείται η χορήγηση αντιβιοτικών από την απομόνωση ανθεκτικών βακτηρίων.
(3) Η αύξηση της κατανάλωσης των αντιβιοτικών συνοδεύεται από αύξηση της αντοχής και αντίστροφα.
(4) Τα πολυανθεκτικά στελέχη απομονώνονται για πρώτη φορά και συχνότερα στα τμήματα του νοσοκομείου, όπου γίνεται η μεγαλύτερη κατανάλωση αντιβιοτικών.
(5) Η ανεπαρκής δοσολογία και η χορήγηση αντιβιοτικών για μεγάλο χρονικό διάστημα συνοδεύεται από επιλοιμώξεις (ή αποικισμό) με πολυανθεκτικά στελέχη βακτηρίων.
(6) Η «πίεση επιλογής» που ασκούν τα αντιβιοτικά στις φυσιολογικές χλωρίδες έχει ως αποτέλεσμα την εξαφάνιση του ευαίσθητου βακτηριακού πληθυσμού στο χορηγούμενο αντιβιοτικό και την αντικατάστασή του από ανθεκτικούς κλώνους. Εφόσον οι λοιμώξεις κατά μεγάλο ποσοστό είναι ενδογενείς, είναι επόμενο, όταν θα δοθεί η ευκαιρία, οι πολυανθεκτικές χλωρίδες να προκαλέσουν δυσίατες, αν όχι ανίατες λοιμώξεις, που, ίσως οδηγήσουν στο θάνατο.
Στις ΗΠΑ κατγράφονται 2.000.000 ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις ανά έτος, που θα οδηγήσουν στο θάνατο 90.000 άτομα Ποσοστό >70% των βακτηρίων που προκαλούν τέτοιες λοιμώξεις είναι ανθεκτικά σε τουλάχιστον ένα από τα αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται συχνότερα για την καταπολέμησή τους. Τα άτομα που θα αναπτύξουν λοίμωξη από ανθεκτικά βακτήρια χρειάζονται:
(1) μακροχρόνια παραμονή στο νοσοκομείο
(2) θεραπεία με αντιβιοτικά 2ης ή 3ης επιλογής που μπορεί να είναι : (α) μικρότερης αποτελεσματικότητας, (β) μεγαλύτερης τοξικότητας και (γ) υψηλότερου κόστους.
Το CDC, στις κατευθυντήριες οδηγίες του για την πρόληψη της αντοχής στα νοσηλευόμενα παιδιά, συνιστά να γίνονται τα εξής βήματα:
(1) Εμβολιασμός προσωπικού και παιδιών, όποτε αυτό είναι εφικτό.
(2) Χρήση καθετήρων ή συσκευών μόνο αν είναι απαραίτητες.
(3) Εφαρμογή κατάλληλων μεθόδων για διάγνωση.
(4) Σκόπευση του παθογόνου μόνον.
(5) Αναζήτηση συμβουλών από ειδικούς.
(6) Εφαρμογή ελέγχου χρήσης αντιβιοτικών.
(7) Χρήση τοπικών δεδομένων αντοχής.
(8) Θεραπεία της λοίμωξης και όχι της μόλυνσης ούτε του αποικισμού.
(9) Απόκτηση της γνώσης «πότε να λέμε όχι και πότε ναι στα αντιβιοτικά».
(10)Έγκαιρη – τεκμηριωμένη διακοπή της αγωγής.
(11)Ελάττωση μεταφοράς βακτηρίων από το προσωπικό και τους επισκέπτες του νοσοκομείου.
(12)Εφαρμογή υγιεινής χεριών.
Στο CDC πιστεύουν ότι με την εφαρμογή των βημάτων (1) και (2) θα γίνει πρόληψη της ανάπτυξης αντοχής, των (3), (4), (5) θα γίνει αποτελεσματικότερη διάγνωση και θεραπεία των λοιμώξεων, των (6), (7), (8), (9), (10) θα γίνει ορθολογική χρήση των αντιβιοτικών και τέλος με τα (11), (12) θα γίνει πρόληψη της μεταφοράς βακτηρίων.
Μετά το 1998, επίσης, το CDC, συνεργαζόμενο με την Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής και την Αμερικανική Ακαδημία Οικογενειακών Ιατρών, έχει διατυπώσει αρχές ορθολογικής χρήσης αντιβιοτικών για τις Λοιμώξεις του Ανώτερου Αναπνευστικού Συστήματος των παιδιών, για τις οποίες δίνονται τα ¾ του συνόλου της εξωνοσοκομειακών συνταγών με αντιβιοτικά. Οι σαφέστατες αυτές οδηγίες έχουν συζητηθεί κατ’ επανάληψη στη χώρα μας, παραμένει μείζον θέμα συζήτησης, όμως,
η πιστή εφαρμογή τους. Το φαινόμενο αυτό αφορά όχι μόνο την Ελλάδα, αλλά και ολόκληρο τον κόσμο. Το βέβαιο είναι ότι κάθε ιατρός, ανεξαρτήτως ειδικότητας, πρέπει να αναλάβει τις ευθύνες του κα να μεγιστοποιήσει την προσπάθειά του στην κατεύθυνση της ορθολογικής χρήσης των αντιβιοτικών. Στο πεδίο αυτό βασικό ρόλο έχουν οι ασκούσες και οι ασκούντες την Παιδιατρική.
Σημαντικό επίσης είναι να γνωρίζουμε και το εξής: Το 1956 ο Ε. Jawetz ήταν ο πρώτος που κατέγραψε τα προβλήματα που προκύπτουν από τη σχέση αντιβιοτικών-ιατρών-φαρμακευτικών εταιρειών και της επίπτωσής τους στην εξάσκηση της ιατρικής. Για την κατανόηση του προβλήματος της μη ορθολογικής χρήσης αντιβιοτικών από ορισμένους ιατρούς είναι απαραίτητο να αναλογισθούμε και τις συνθήκες κάτω από τις οποίες εργάζονται οι ιατροί και τις πιέσεις που υφίστανται για συνταγογράφηση. Η συνταγογράφηση αντιβιοτικών λένε οι R. Polk και N. Fishman σήμερα «είναι περισσότερο ψυχολογική ή φιλοσοφική προσπάθεια και όχι επιστημονική άσκηση». Οι παράγοντες που συντελούν σ’ αυτό είναι:
(1) Καλή πρόθεση. Δίνεται η “καλύτερη” αγωγή χωρίς συσχέτιση με το κόστος ή το φάσμα του αντιβιοτικού.
(2) Μη ορθολογική-παρατεταμένη χρήση.
(3) Μη ορθολογική προφύλαξη (30% των αντιοβιοτικών δίνονται χωρίς να χρειάζονται και 80% συνεχίζονται για >48 ώρες).
(4) Πολλά αντιβιοτικά ευρέος φάσματος για κάλυψη ασυνήθων παθογόνων.
(5) “Πίεση” από ασθενείς κυρίως στην κοινότητα.
(6) Έλλειψη χρόνου. Η συνταγή γράφεται γρήγορα, ενώ επεξηγήσεις για μη συνταγογράφη απαιτούν χρόνο.
(7) Κόστος και διαθεσιμότητα ακτινολογικών ή άλλων εξετάσεων. Η συνταγή είναι έτοιμη λύση.
(8) Αδυναμία ιατρών για το χειρισμό ασθενών με λοίμωξη.
(9) Αποφυγή νομικής εμπλοκής.
(10) Υπερβολή για κάλυψη ανθεκτικών βακτηρίων.
(11) Επηρεασμός από φαρμακευτικές εταιρείες που διαχέουν την εντύπωση ότι το αντιβιοτικό τους είναι η “λύση”.
Καταληκτικά, στην καθημερινή εξάσκηση της Παιδιατρικής περισσότερο από ποτέ επιτακτική είναι σήμερα η ανάγκη όχι μόνο για ορθολογική συνταγογράφηση, αλλά και για ενημέρωση του κοινού, κάτι που εκ των πραγμάτων επαφίεται στη φιλοτιμία της/του Έλληνος Παιδιάτρου. Προϋποτίθεται, όμως, ότι πρέπει να συνειδητοποιήσουμε όλοι μαζί και ταυτόχρονα ότι ο δρόμος της βακτηριακής αντοχής έχει και επιστροφή!
|
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ |
|
|
|
|
|
|
|
1. Achong MR, Hauser BA, Krusky JL. Rational and irrational use of antibiotics in a Canadian teaching hospital. Can Med Assoc J 1977, 116:256 |
|
|
|
2. American Academy of Pediatrics. Appropriate use of Antimicrobial Agents. In: Pickering LK, ed. Red Book: 2003 Report of the Committee on Infectious Diseases. 26th edition . Elk Grove Village, III American Academy of Pediatrics 2003, 695-698 |
|
|
|
3. Archibald L, Phillips L, Monnet D, et al. Antimicrobial resistance in isolates from inpatients and outpatients in the United States: Increasing importance of the intensive care unit. Clin Infect Dis 1997, 24:211. |
|
|
|
4. ATC/DDD Index 2004. Oslo, Norway: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2004. Available from: URL:http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/ (Accessed June 21, 2004). |
|
|
|
5. Avorn J, Solomon DH. Cultural and economic factors that (mis)shape antibiotic use: The (non)pharmacologic basis of therapeutics. Ann Intern Med. 2000, 133: 128-135. |
|
|
|
6. Barclay LP, Hation RH, Doering PL, Shands JW. Physicians’ perceptions and knowledge of drug costs. Results of a survey. Formulary1995, 30:268. |
|
|
|
7. Bauraind I, Lopez-Losano J-M, Beyart et al. Association between antibiotic sales and public campaigns for their appropriate use. JAMA 2004, 292:2468-2470 |
|
|
|
8. Beaber JW, Hochhut B, Waldor MK. SOS response promotes horizontal dissemination of antibiotic resistance genes. Nature 2004, 427:72-74 |
|
|
|
9. Blázquez J. Hypermuntation as a factor contributing to the acquisition of antimicrobial resistance. CID 2003, 37:1201-1209 |
|
|
|
10. Bochorishvili V, Madariaga M, Pur S, et al. Reasons for noncompliance with voluntary cycling of antibiotics (Abstract 109). In: Proceedings of the 4Oth Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America. Alexandria, Va: Infectious Diseases Society of America, 2002. |
|
|
|
11. Bonhoeffer S, Lipsitch M, Levin BR. Evaluating treatment protocols to prevent antibiotic resistance. Proc Natl Acad Sci U S A 1997, 94:12106-12111. |
|
|
|
12. Centers for Disease Control and Prevention. Defining the public health impact of drug- resistant Streptococcus pneumoniae: Report of a working group. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1996, 45(RR-l):1-14. |
|
|
|
13. Chang S, Sievert DM, Hageman JE et al. Infection with vancomycin-resistant Staphylococcus aureus containing the VaA resistance gene. N Engl J Med 2003, 348:1342-1347 |
|
|
|
14. Cohen ML. Epidemiology of drug resistance: Implications for a post-antimicrobial era. Science 1992, 257:1050-1055 |
|
|
|
15. Col NF, O’Connor RW. Estimating world-wide current antibiotic usage; report of task force. Rev Infect Dis 1987, 9(Suppl):S232. |
|
|
|
16. Cosgrove S, Carmelli Y. The impact of antimicrobial resistance on health and economic outcomes. Clin Inf Dis 2003, 36:1433-1437. |
|
|
|
17. Craig WA, Sarver KP. Antimicrobial usage in the USA. In: Williams JD, Geddes AM, eds. Chemotherapy, v. 4. New York Plenum 1976, 293. |
|
|
|
18. Craig WA. Does the dose matter? Clin Infect Dis 2001, 33(Suppl 3):S233- 7. |
|
|
|
19. Crowe HM, Quintiliani R. Antibiotic formulary selection. Med Clin North Am 1995, 79:463. |
|
|
|
20. DeLisle S, Perl TM. Antimicrobial management measures to limit resistance: A process- based conceptual framework. Crit Care Med 2001, 29(SuppI4):N121-NI27. |
|
|
|
21. Durbin WA Jr, Lapidas B, Goldmann DA. Improved antibiotic usage following introduction of a novel prescription system. JAMA 1981, 246:1796. |
|
|
|
22. Ehrenkranz NJ, Nerenberg DE, Shultz JM, Slater KC. Interventions to discontinue parenteral antimicrobial therapy in patients hospitalized with pulmonary infections: Effect on shortening patient stay. Infect Control Hosp Epidemiol. 1992, 13:21. |
|
|
|
23. Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et aI. Improving empiric antibiotic selection using computer decision support. Arch Intern Med 1994, 154:878. |
|
|
|
24. Evans RS, Pestotnik SL, Classen DC, et al. A computer-assisted management program for antibiotics and other antiinfective agents. N Engl J Med 1998, 338:232. |
|
|
|
25. Fine MJ, Stone RA, Lave JR, et al. Implementation of an evidence-based guideline to reduce duration of intravenous antibiotic therapy and length of stay for patients hospitalized with comrnunity-acquired pneumonia: A randomized controlled trial. Am 1 Med 2003, 115:343. |
|
|
|
26. Frank MO, Batteiger BE, Sorensen SJ, et al. Decrease in expenditures and selected nosocomial infections following implementation of an antimicrobial-prescribing improvement program. Perform Quality Health 1997, 5:180 |
|
|
|
27. Fraser GL, Stogsdill P, Dickens JD Jr, et aI. Antibiotic optimization: An evaluation of patient safety and economic outcomes. Arch Intern Med. 1997, 157:1689. |
|
|
|
28. Fridkin SK, Lawton R, Edwards Jr, et al. The Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology (ICARE) Project, and the National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) system hospitals. Monitoring antimicrobial use and resistance: Comparison with a national benchmark on reducing vancomycin use and vancomycin-resistant enterococci. Emerg Infect Dis 2002, 8:702-707. |
|
|
|
29. Fridkin SK. Routine cycling of antimicrobial agents as an infection-control measure. Clin Infect Dis 2003, 36:1438-1444. |
|
|
|
30. Gerding DN, Larson TA. Resistance surveillance programs and the incidence of gram- negative bacillary resistance to armikacin from 1967-1985. Am J Med. 1986, 80:22-28. |
|
|
|
31. Gerding DN. Antimicrobial cycling: Lessons learned from the arninoglycoside experience.lnfect Control Hosp Epidemiol. 2000;21(Suppl1):S2-S7. |
|
|
|
32. Γιαμαρέλλου Ε. Η ορθολογική πολιτική στη συνταγογραφία των αντιβιοτικών. Προσωπική ευθύνη για κάθε Έλληνα ιατρό. Ιατρική 1999, 75(1):42-44 |
|
|
|
33. Guidelines for antimicrobial therapy at the hospital of the University of Pennsylvania. Available athttp://www.uphs.upenn.edu/bugdrug (Accessed June 21,2004). |
|
|
|
34. Hecker MT, Aron DC, Pate1 NP, et al. Unnecessary use of antimicrobials in hospitalized patients. Arch Int Med 2003, 163:972-978. |
|
|
|
35. Hecker MT, Aron DC, Patel NP, et al. Unnecessary use of antimicrobials in hospitalized patients: Current patterns of misuse with an emphasis on the antianaerobic spectrum of activity. Arch Intern Med 2003,163:972-978. |
|
|
|
36. Himmelberg Cl, Pleasants RA, Weber DJ, et al. Use of antimicrobial drugs before and after removal of a restriction policy. AmJ1 Hosp Pharm. 1991, 48: 1220. |
|
|
|
37. Iawetz E. Antimicrobial chemotherapy. Annu Rev Microbiol 1956, 10:85. |
|
|
|
38. Infections Diseases. 6th ed. Philadelphia Elsevier Churchill Livingstone Co 2005, 242-253 |
|
|
|
39. Jarvis WR. The epidemiology of colonization. Infect Control Hosp Epidemiol 1996, 17:47-52 |
|
|
|
40. John JF, Fishman NO. Programmatic role of the infectious diseases physician in con- trolling antimicrobial costs in the hospital. Clin Infect Dis 1997, 24:471. |
|
|
|
41. Jones SR, Pannell 1, Barks J. et al. The effect of an educational program upon hospital antibiotic use. Am J Med Sci 1977, 273:79. |
|
|
|
42. Klapp DL, Ramphal R. Antibiotic restriction in hospitals associated with medical schools. Am I Hosp Pharm 1983, 40:1957. |
|
|
|
43. Kok M, J-C Pec |
