16-07-2014
ΤΟ ΝΟΣΗΜΑ
H μυοτονική δυστροφία (ΜΔ) είναι μια πολυσυστηματική νόσος (προσβάλλει πολλά όργανα και ιστούς) που περιλαμβάνει μέχρι τώρα δύο κλινικούς υποτύπους με μεγάλη κλινική και γενετική ετερογένεια:
1) ΜΔ1 (Dystrophia Myotonica, DM1) .
2) ΜΔ2 (Proximal Myotonic Dystrophy, PMD) η οποία χαρακτηρίζεται κλινικά από κεντρομελική αδυναμία
Η μυοτονία εκφράζεται με παρατεταμένη ιδιομυϊκή σύσπαση μετά από σύντομη πλήξη ή ηλεκτρικό ερεθισμό και με καθυστέρηση στη χαλάρωση μετά από εκούσια σύσπαση. Και οι δύο τύποι ενδεχομένως να εμφανίσουν καρδιακές αρρυθμίες και καταρράκτη
Στις περισσότερες περιπτώσεις η μυϊκή δυστροφία δεν καθίσταται εμφανής πριν την ενήλικη ζωή αλλά μπορεί να εκδηλωθεί και στην παιδική ηλικία με αδυναμία Τα συμπτώματα μπορούν να ποικίλλουν από πολύ ήπια όπως εμφάνιση καταρράκτη και φαλάκρας μέχρι σοβαρή μυϊκή αδυναμία που περιλαμβάνει και το μυοκάρδιο. Τις περισσότερες φορές η μυϊκή αδυναμία ξεκινά από το πρόσωπο που στην πάροδο του χρόνου μπορεί να προκαλέσει πρόβλημα στην ομιλία ενώ μυϊκή αδυναμία παρατηρείται συνήθως στους περιφερικούς μύες. Tιμές CPK είναι ελαφρώς αυξημένες ενώ η πιο βασική ένδειξη για ΜΔ1, ΜΔ2 δίνει το ΗΜΓ όπου παρατηρούνται επαναλαμβανόμενες εκφορτίσεις δυναμικών κινητικών μονάδων δίνοντας χαρακτηριστικό ηχητικό φαινόμενο γνωστό ως μυοτονική καταιγίδα. Στη βιοψία μυός υπάρχουν ασυνήθη ευρήματα
Στη ΜΔ1 είναι τυπική η βλεφαρόπτωση καθώς και η λέπτυνση των μυών του προσώπου. Η ατροφία των μασητήρων οδηγεί σε λέπτυνση του κατωτέρου ημίσεος του προσώπου ενώ η κάτω γνάθος είναι λεπτότερη και σε κακή θέση έτσι ώστε τα δόντια να μη συγκλίνουν σωστά.
Στη ΜΔ2 η αδυναμία είναι κεντρομελική ενώ αδυναμία των φαρυγγικών και λαρυγγικών μυών προκαλεί αδύνατη και ένρινη φωνή. Περιστασιακά παρατηρείται και υπερτροφία των γαστροκνημίων ενώ τα άτομα παραπονιούνται για πόνους στο άγγιγμα και στη ψηλάφηση των μυών. Η έναρξη της νόσου συνήθως είναι στη 3η δεκαετία με κυρίαρχο πρώτο σύμπτωμα τη μυϊκή αδυναμία. Αντίθετα με τη MΔ1 δεν υπάρχουν καρδιολογικά προβλήματα, ούτε το φαινόμενο της επίσπευσης και της συγγενούς μορφής ενώ αναφέρονται συχνά πόνοι στους μυς .
ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ
Οι μυοτονικές δυστροφίες κληρονομούνται με επικρατητικό αυτοσωματικό τρόπο δηλαδή για να νοσήσει ένα άτομο θα πρέπει να φέρει μετάλλαξη στο ένα από τα δύο του υπεύθυνα γονίδια. Ως εκ τούτου ένας ασθενής γονέας έχει 50% πιθανότητα σε κάθε κύηση, να αποκτήσει άρρωστο παιδί. Επιπλέον στη μυοτονική δυστροφία 1 έχει παρατηρηθεί το φαινόμενο της επίσπευσης δηλαδή είναι δυνατό να υπάρξει σε επόμενη γενιά πρωϊμότερη και βαρύτερη εικόνα (anticipation). Η νόσος με ηλικία έναρξης τη βρεφική ηλικία καλείται συγγενής μυοτονική δυστροφία 1 και σχεδόν πάντα το αλληλόμορφο γονίδιο με την επέκταση κληρονομείται από τη μητέρα.
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ NOΣΗΜΑΤΟΣ
Η συχνότητα της ΜΔ1 κυμαίνεται περίπου από 1: 100.000 (Ιαπωνία) σε 1: 10000 (Ισλανδία) ενώ εκτιμάται ότι για τους περισσότερους Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς είναι 3-15:100.000, αποτελώντας την πιο συχνή μορφή μυϊκής δυστροφίας. Περίπου στο 10% των εμφανιζόμενων περιπτώσεων εμφανίζεται μια συγγενής (νεογνική) μορφή ως αποτέλεσμα του φαινομένου της επίσπευσης. Για τη συχνότητα της ΜΔ2 δεν υπάρχουν επιδημιολογικές μελέτες θεωρείται όμως ότι η συχνότητά της πρέπει να είναι παρόμοια με της ΜΔ1.
ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΟ ΝΟΣΗΜΑ
Η ΜΔ1 προκαλείται από επέκταση ενός τρινουκλεοτιδίου (CTG) στην 3΄αμετάφραστη περιοχή του γονιδίου DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) το οποίο κωδικοποιεί για μια κινάση τυροσίνης που εκφράζεται στους σκελετικούς μυς. Το γονίδιο εντοπίζεται στη χρωμοσωμική περιοχή 19q13.3. Τα φυσιολογικά άτομα φέρουν στο γονίδιο DMPK, έως 37 επαναλήψεις τρινουκλεοτιδίου. ʼτομα με επαναλήψεις από 38-49 είναι φυσιολογικά (ασυμπτωματικά), αλλά εμφανίζουν πιθανότητα απόκτησης παιδιού με παραπάνω επαναλήψεις. Αυτό το φαινόμενο καλείται «προμετάλλαξη».
Στη ΜΔ1 άτομα με επαναλήψεις > 50 θεωρούνται κατά κανόνα ασθενείς, αν και έχουν αναφερθεί άτομα μέχρι και 500 επαναλήψεις που είναι ασυμπτωματικά μέχρι και τη μέση ηλικία. Οι παθολογικές επαναλήψεις έχει βρεθεί ότι κυμαίνονται από 50 έως 4000. Κατά κανόνα μεγάλες επεκτάσεις συνδέονται με βαρύτερη εικόνα ιδίως τουλάχιστον για επαναλήψεις που φτάνουν 400 τρινουκελοτίδια ίσως επειδή σε μεγαλύτερες επεκτάσεις παρατηρείται αστάθεια στον αριθμό των επαναλήψεων με αποτέλεσμα η μετάλλαξη που εμφανίζεται στο DNA των λευκοκυττάρων (υλικό μελέτης αίμα) να είναι διαφορετική από άλλα όργανα. (σωματικός μωσαϊκισμός). (Second International Myotonic Dystrophy Consortium, IMDC, 1999)
Η υπεύθυνη γενετική θέση για ΜΔ2 είναι το γονίδιο ZNF 9 (zinc finger protein 9) που επίσης αναφέρεται και ως CNBP (Cellular nucleic-acid-binding protein) στη χρωμοσωμική περιοχή 3q21.3, Όπως και στη ΜΔ1 η υπεύθυνη μετάλλαξη θεωρείται η επέκταση που παρατηρείται στο τετρανουκλεοτίδιο CCTG στο εσώνιο 1 του ZNF9. Ο αριθμός των επαναλήψεων κυμαίνεται από 75 έως 11.000. Εξαιτίας της μεγάλης ετερογένειας η διάγνωση στηρίζεται μόνο στην ανάλυση DNA ενώ ο αριθμός των επαναλήψεων δεν σχετίζεται με την ηλικία έναρξης της νόσου όπως στη ΜΔ1.
ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ
Αν και οι ασθενείς πολλές φορές έχουν ενδείξεις για ΜΔ1 από το ΗΜΓ και τη βιοψία μυός, μόνο η ανάλυση DNA μπορεί να επιβεβαιώσει τη νόσο. Η γενετική διάγνωση της νόσου MΔ1, ΜΔ2 είναι σημαντική για τις οικογένειες των ασθενών γιατί εκτός από την επιβεβαίωση της κλινικής εικόνας παρέχει τη δυνατότητα προσυμπτωματικού ελέγχου στους συγγενείς, αλλά και τη δυνατότητα προγεννητικού ελέγχου στις οικογένειες που δεν ήταν εφικτό πριν το μοριακό έλεγχο. Για τη διάγνωση της νόσου εφαρμόζεται η τεχνική PCR με ειδικούς εκκινητές για την περιοχή της επέκτασης και η οποία εάν δείξει δύο αλληλόμορφα αποκλείει τη νόσο. Στην περίπτωση που το πρώτο PCR δείξει ένα αλληλόμορφο εφαρμόζεται η τεχνική του τριπλού PCR όπου ανιχνεύεται η επέκταση χωρίς όμως να διευκρινίζεται το μέγεθος. Για την επιβεβαίωση της επέκτασης αλλά και του μεγέθους της μετάλλαξης απαιτείται η τεχνική Southern Blotting.
ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ
Η πρόληψη της νόσου γίνεται με τρεις τρόπους:
1) με τον προγεννητικό έλεγχο είτε με τη μελέτη χοριακής λάχνης (11 εβδομάδα) είτε αμνιακού υγρού (17η εβδομάδα)
2) με την προεμφυτευτική διάγνωση όπου ελέγχονται τα έμβρυα πριν την εμφύτευσή τους στη μήτρα της μητέρας
ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Μέχρι σήμερα ο προγεννητικός έλεγχος και η προεμφυτευτική διάγνωση εφαρμόζεται μόνο σε οικογένειες με μεγάλο ρίσκο εμφάνισης της νόσου εξαιτίας προηγούμενου παιδιού στην οικογένεια.
ΤΙ ΠΡΟΣΦΕΡΕΙ ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΣΤΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ
Οι εργαστηριακές εξετάσεις περιλαμβάνουν:
1) Εφαρμογή διπλού PCR (δύο εκκινητές) όπου αποκλείει τη νόσο περίπου σε 85% των ατόμων που δεν φέρουν MΔ1 και ΜΔ2 (PCR αποκλεισμού) εάν διαπιστωθούν δύο αλληλόμορφα.
2) Εφαρμογή τριπλού PCR όπου ανιχνεύεται επέκταση της τριπλέτας CTG στην 3΄αμετάφραστη περιοχή του γονιδίου DMPK και ZNF9 στους ασθενείς, χωρίς όμως να προσδιορίζεται το μέγεθος
3) Εφαρμογή Southern Blotting όπου διαπιστώνεται το μέγεθος της μετάλλαξης μόνο για τον τύπο ΜΔ1.
Ιδιάιτερα για τo τύπο MΔ1 εφαρμόζεται επίσης :
1) Προγεννητικός έλεγχος με μελέτη του DNA του εμβρύου που απομονώνεται από κύτταρα τροφοβλάστης (11 εβδομάδα) ή κύτταρα αμνιακού υγρού (αμνιοκέντηση την 16η εβδομάδα).
2) Από τον Ιανουάριο του 2009 έγινε δυνατή η εφαρμογή προεμφυτευτικής διάγνωσης της νόσου όπου ελέγχονται τα έμβρυα και επιλέγονται τα φυσιολογικά για την εμβρυομεταφορά κατά τη εξωσωματική διαδικασία.
Σημ.: H ανίχνευση του αριθμού των τριπλετών στους ασθενείς (>50 τριπλέτες CTG) επιβεβαιώνει τη νόσο και στους δύο τύπους (ΜΔ1, ΜΔ2) αλλά όχι πάντα την πορεία της, καθώς πολλά άτομα παρουσιάζουν μωσαϊκισμό δηλαδή φέρουν διαφορετικού αριθμού μεταλλάξεις στο περιφερικό αίμα από ότι σε άλλους ιστούς.
Refferences
EMQN Best Practice Guidelines and recommendations on myotonic dystrophy type 1 and 2. EMQN Best practice Meeting, 31 October, Nijmegen, The Netherlands.
The myotonic dystrophies: diagnosis and management J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 358-367
Περισσότερες πληροφορίες για γονείς ….. εδώ
Επίσης πληροφορίες από http://www.mdahellas.gr
Υπεύθυνη Ύλης : Σούτα Μελπομένη melpomenhsouta@yahoo.gr
ΜΑΡΙΟΣ ΑΝΔΡΕΟΥ
ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΣ
ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΚΠΜ
